Dr Steve Paul, PDG et président du conseil d'administration de Karuna Therapeutics

Notre voie vers un nouveau traitement différencié pour la schizophrénie

Depuis plus de 40 ans, j'ai consacré ma vie professionnelle à l'avancement de la science liée aux causes et au traitement des maladies mentales graves. Grâce à de nombreuses fonctions dans le milieu universitaire et dans l'industrie biopharmaceutique, mon objectif est resté le même, et se poursuit maintenant à Karuna : transformer la façon dont les maladies psychiatriques graves sont traitées. Chez Karuna, une société biopharmaceutique au stade clinique, nous appliquons nos vastes connaissances en matière de découverte et de développement de médicaments dans le but de fournir des médicaments transformateurs aux personnes vivant avec des troubles neuropsychiatriques, en commençant par notre principal produit candidat, KarXT.

Je peux attester de première main que l'une des activités les plus difficiles de l'industrie biopharmaceutique à ce jour a été le développement réussi de médicaments hautement efficaces, sûrs et tolérables pour les affections psychiatriques et neurologiques courantes. Le chemin vers le développement de traitements capables de réduire les symptômes invalidants de ces affections sans produire d'effets secondaires pénibles a été très difficile.

Les médicaments antipsychotiques ont toujours été le traitement le plus couramment prescrit aux adultes atteints de schizophrénie, à commencer par les antipsychotiques de première génération ou «typiques» introduits dans les années 1950. Leur découverte et leur développement, à l'époque, étaient considérés comme une percée dans le traitement de la schizophrénie, permettant aux patients d'être traités et pris en charge en ambulatoire. Ces traitements de première génération sont désormais connus pour cibler principalement la dopamine postsynaptique 2 (D2), qui est un type de récepteur qui contrôle également les mouvements moteurs normaux. Bien que ces médicaments améliorent clairement les symptômes de la psychose, tels que les hallucinations et les délires, de nombreux patients prenant ces médicaments éprouvent des effets secondaires pénibles qui rendent ces médicaments difficiles à tolérer pour certains. La deuxième génération, ou «antipsychotiques atypiques», est apparue à la fin des années 1980, en commençant par le redéveloppement révolutionnaire de la clozapine. Les antipsychotiques atypiques, qui ciblent également D2 les récepteurs de la dopamine, ainsi qu'un certain nombre d'autres récepteurs de neurotransmetteurs, se sont avérés présenter généralement des effets secondaires des symptômes moteurs moins graves que les antipsychotiques de première génération, bien que d'autres effets indésirables, tels que la prise de poids et les modifications métaboliques associées, notamment le diabète, l'hypertension artérielle et un taux de cholestérol élevé, sont devenus plus couramment associés à ces nouveaux agents.

De plus, bien que les thérapies antipsychotiques actuelles puissent être efficaces pour gérer les symptômes positifs, tels que les hallucinations, les délires et la difficulté à organiser et à exprimer des pensées, elles ne traitent pas les autres principaux domaines de symptômes de la schizophrénie, tels que les symptômes négatifs persistants (par exemple, la difficulté à profiter de la vie et isolement social) ou des difficultés cognitives (p. ex., déficits de la mémoire, de la concentration et des fonctions exécutives).

Aujourd'hui, à Karuna, nous développons un nouveau médicament qui a le potentiel de traiter la schizophrénie et d'autres conditions où les symptômes de la psychose sont importants et invalidants. Notre nouveau traitement potentiel KarXT (xanomeline + trospium) est né d'une passion collaborative pour rechercher des médicaments transformateurs pour répondre aux besoins des patients. Plus d'une décennie après que mon équipe et moi-même chez Eli Lilly avons découvert par hasard les propriétés antipsychotiques de la xanomeline, mon collègue Andrew Miller, co-fondateur et directeur de l'exploitation de Karuna, était déterminé à trouver un moyen d'exploiter les avantages thérapeutiques de la xanomeline. Il a évalué plus de 7 000 combinaisons possibles d'autres thérapeutiques pour trouver une combinaison optimisée qui a le potentiel d'améliorer considérablement la tolérabilité de la xanoméline sans réduire ses propriétés antipsychotiques. À partir de là, l'idée de KarXT est née.

Xanomeline, l'ingrédient thérapeutique actif de KarXT, agit en ciblant un récepteur cérébral appelé «récepteur muscarinique». Des sous-types de ce récepteur muscarinique sont exprimés dans des régions cérébrales impliquées dans la physiopathologie de la schizophrénie, suggérant que le ciblage de ces récepteurs médie l'activité antipsychotique de la xanoméline. Trospium est un médicament approuvé aux États-Unis et en Europe pour le traitement de la vessie hyperactive qui bloque les cinq sous-types de récepteurs muscariniques, mais uniquement dans le corps, pas dans le cerveau. Ensemble, la xanoméline et le trospium, ou KarXT, sont conçus pour maintenir l'efficacité de la xanoméline tout en réduisant ses effets secondaires grâce à l'utilisation du trospium. KarXT active préférentiellement les récepteurs muscariniques dans le cerveau, mais contrairement à tous les médicaments antipsychotiques actuels, ne bloque pas directement les récepteurs de la dopamine et/ou de la sérotonine. Ce nouveau mécanisme d'action de KarXT pourrait aboutir à un traitement de la psychose sans le fardeau des effets secondaires souvent associé au blocage direct des récepteurs de la dopamine. S'il est approuvé par la FDA, KarXT, avec son nouveau mécanisme d'action antipsychotique, a le potentiel d'inaugurer un nouveau paradigme de traitement pour la schizophrénie.

Dans un essai de phase 2 récemment achevé, KarXT a démontré une amélioration des symptômes positifs et négatifs de la schizophrénie, ainsi que des tendances à l'amélioration de la cognition dans une analyse exploratoire. Les événements indésirables les plus courants de KarXT signalés dans cet essai comprenaient la constipation, les nausées, la bouche sèche, la dyspepsie et les vomissements, et tous étaient d'intensité légère à modérée. Les données préliminaires suggèrent que KarXT n'est pas associé à des effets secondaires problématiques courants pouvant résulter de la prise de médicaments antipsychotiques actuels (par exemple, prise de poids, tremblements, contractions musculaires, somnolence, changements métaboliques, somnolence). Les résultats de cette étude ont été récemment publiés dans Le New England Journal of Medicine (Agoniste des récepteurs cholinergiques muscariniques et antagoniste périphérique de la schizophrénie).

Actuellement, KarXT est évalué dans des essais de phase 3 pour le traitement de la schizophrénie. Plus d'informations sur ces essais sont disponibles sur essaiscliniques.gov.

Notre travail chez Karuna a commencé avec une mission de créer et de fournir des médicaments transformateurs aux personnes vivant avec des troubles psychiatriques et neurologiques, et c'est pourquoi nous sommes chaque jour inspirés à aller de l'avant. Notre conviction est que l'exploration de nouvelles options thérapeutiques avec des méthodes de travail ou des mécanismes d'action différenciés pourrait permettre à davantage de personnes vivant avec la schizophrénie et d'autres troubles psychiatriques et neurologiques de trouver un traitement efficace et sûr qui traite non seulement les symptômes positifs, mais potentiellement aussi les symptômes négatifs et cognitifs de la schizophrénie. Alors que le processus de développement prendra un certain temps, notre thérapie expérimentale, KarXT, est une option de traitement potentielle à l'horizon.