Brandon Scott Pruett, MD, PhD

Associação entre esquizofrenia e metabolismo energético alterado

Muitas pessoas estão familiarizadas com o fato de que algumas das drogas antipsicóticas usadas para tratar a esquizofrenia, como a olanzapina, podem causar ganho de peso, interrupções na regulação da glicose e podem predispor ao diabetes.1. No entanto, o que é menos conhecido é que a própria esquizofrenia está realmente associada a alterações semelhantes2. De fato, vários estudos encontraram níveis elevados de glicose no sangue e resistência à insulina, características de pré-diabetes/diabetes, mesmo em pacientes com primeiro episódio de esquizofrenia com pouco ou nenhum uso prévio de antipsicóticos3. Embora o significado dessa associação seja debatido, há evidências que sugerem que essas interrupções podem realmente desempenhar um papel etiológico na esquizofrenia e seu desenvolvimento.4.

Importância do metabolismo energético para a função cerebral

Então, como as interrupções do metabolismo energético são relevantes para a função cerebral? Bem, acontece que o cérebro consome muita energia. Na verdade, embora represente apenas 2% do peso corporal, o cérebro consome cerca de 20% da ingestão de energia5. Apesar disso, tem muito pouca capacidade de armazenar energia e, portanto, é muito vulnerável até mesmo a pequenas mudanças no fornecimento de energia.5. A maior parte da energia consumida no cérebro vai para a manutenção das sinapses5, as conexões entre os neurônios que permitem que eles se comuniquem. É importante ressaltar que a disfunção das sinapses está fortemente implicada na esquizofrenia6.

Alterações do metabolismo energético cerebral na esquizofrenia

Na esquizofrenia, parece haver uma mudança na forma como o cérebro utiliza a energia com uma maior dependência de um processo de geração de energia a partir da glicose que é muito menos eficiente e gera muito menos energia em geral.7. Além disso, esse processo leva ao acúmulo de lactato (também conhecido como ácido lático), que causa aumento da acidez dos tecidos. De fato, vários estudos mostraram evidências de aumento da acidez no cérebro de pacientes com esquizofrenia.7,8. Assim, além da produção de energia menos eficiente, que afeta diretamente a capacidade do cérebro de manter as sinapses, as alterações do metabolismo energético do cérebro associadas à esquizofrenia estressam ainda mais o cérebro por meio do aumento da acidez.

Mudanças no metabolismo energético cerebral da esquizofrenia como um potencial alvo de tratamento

Um grupo que investigava esse problema primeiro identificou mudanças de energia cerebral associadas à esquizofrenia e depois tentou identificar drogas que pudessem reverter essas mudanças. Uma das classes de medicamentos mais promissoras que eles identificaram inclui a pioglitazona, que é um medicamento aprovado pela FDA que aumenta a sensibilidade do corpo à insulina e é um tratamento comumente usado para diabetes tipo II.9. Uma vez que, conforme mencionado acima, a resistência à insulina está frequentemente associada à esquizofrenia, o uso de drogas desta classe pode ser particularmente benéfico em pessoas com esquizofrenia. Este grupo então tratou um modelo de rato com esquizofrenia com pioglitazona e descobriu que melhorou a memória9.

É digno de nota que a pioglitazona também foi estudada como um tratamento complementar aos agentes antipsicóticos tradicionais na esquizofrenia em dois ensaios clínicos, embora ambos fossem estudos relativamente pequenos10,11. Além das melhorias nas medidas do metabolismo energético (por exemplo, diminuição da glicose, melhora da sensibilidade à insulina e melhora dos perfis lipídicos), os pacientes com esquizofrenia que receberam pioglitazona também tiveram melhorias nos escores de sintomas depressivos e negativos10,11. Embora muitas vezes haja um foco no tratamento dos sintomas positivos da esquizofrenia, que incluem delírios e alucinações, os sintomas depressivos e negativos da esquizofrenia, que incluem coisas como retraimento social, diminuição da motivação, diminuição da fala e diminuição da capacidade de sentir prazer, são frequentemente os sintomas mais debilitantes e menos responsivos aos medicamentos antipsicóticos tradicionais12. Assim, a melhora desses sintomas é um achado muito importante.

Direções futuras

Embora os estudos clínicos de pioglitazona sejam promissores, conforme mencionado acima, eles são relativamente pequenos e precisam ser replicados em amostras de estudo maiores. Ainda assim, eles oferecem um vislumbre e demonstram a importância de direcionar as mudanças no metabolismo energético do cérebro no tratamento da esquizofrenia. Por um lado, pode ser uma maneira eficaz de melhorar os sintomas negativos e depressivos da esquizofrenia. Além disso, também pode melhorar alterações metabólicas amplas, como glicose elevada e diminuição da sensibilidade à insulina, associadas não apenas à esquizofrenia, mas também a muitos dos agentes antipsicóticos que são os pilares atuais do tratamento. Isso é incrivelmente importante, pois essas alterações metabólicas provavelmente contribuem para o aumento da taxa de morte prematura observada em indivíduos com esquizofrenia.13. Assim, estudos contínuos visando a reversão das alterações metabólicas na esquizofrenia têm grande potencial não apenas para melhorar o tratamento dessa doença, mas também para reduzir a mortalidade precoce associada.

Brandon Scott Pruett, MD, PhD
Professor assistente
Departamento de Psiquiatria e Neurobiologia Comportamental
Escola de Medicina da Universidade do Alabama em Birmingham Heersink

Referências

1 Pillinger, T. e outros Efeitos comparativos de 18 antipsicóticos na função metabólica em pacientes com esquizofrenia, preditores de desregulação metabólica e associação com psicopatologia: uma revisão sistemática e metanálise de rede. Lancet Psiquiatria 7, 64-77, doi:10.1016/S2215-0366(19)30416-X (2020).

2 Mitchell, AJ e outros Prevalência de síndrome metabólica e anormalidades metabólicas na esquizofrenia e distúrbios relacionados - uma revisão sistemática e meta-análise. touro esquizofrênico 39, 306-318, doi:10.1093/schbul/sbr148 (2013).

3 Pillinger, T. e outros Homeostase da glicose prejudicada no primeiro episódio de esquizofrenia: uma revisão sistemática e meta-análise. Psiquiatria JAMA 74, 261-269, doi:10.1001/jamapsychiatry.2016.3803 (2017).

4 Li, Z. e outros Traços relacionados à glicose e à insulina, diabetes tipo 2 e risco de esquizofrenia: um estudo de randomização mendeliana. EBioMedicine 34, 182-188, doi:10.1016/j.ebiom.2018.07.037 (2018).

5 Pulido, C. & Ryan, TA Os pools de vesículas sinápticas são uma importante carga metabólica de repouso oculta dos terminais nervosos. Ciência Adv 7, eabi9027, doi:10.1126/sciadv.abi9027 (2021).

6 Trubetskoy, V. e outros O mapeamento de loci genômicos implica genes e biologia sináptica na esquizofrenia. Natureza 604, 502-508, doi: 10.1038/s41586-022-04434-5 (2022).

7 Pruett, BS & Meador-Woodruff, JH Evidências para alteração do metabolismo energético, aumento do lactato e diminuição do pH no cérebro da esquizofrenia: uma revisão focada e meta-análise de estudos de espectroscopia de ressonância magnética e pós-morte humana. Esquizofre res 223, 29-42, doi:10.1016/j.schres.2020.09.003 (2020).

8Hagihara, H. e outros Diminuição do pH cerebral como um endofenótipo compartilhado de distúrbios psiquiátricos. Neuropsicofarmacologia 43, 459-468, doi:10.1038/npp.2017.167 (2018).

9 Sullivan, CR e outros Análises de Conectividade de Alterações Bioenergéticas na Esquizofrenia: Identificação de Novos Tratamentos. Mol Neurobiol 56, 4492-4517, doi:10.1007/s12035-018-1390-4 (2019).

10 Smith, RC e outros Efeitos da pioglitazona em anormalidades metabólicas, psicopatologia e função cognitiva em pacientes esquizofrênicos tratados com medicação antipsicótica: um estudo duplo-cego randomizado. Esquizofre res 143, 18-24, doi:10.1016/j.schres.2012.10.023 (2013).

11 Iranpour, N. e outros Os efeitos da terapia adjuvante com pioglitazona nos sintomas negativos de pacientes com esquizofrenia crônica: um estudo duplo-cego e controlado por placebo. Hum Psicofármaco 31, 103-112, doi:10.1002/hup.2517 (2016).

12 Buckley, PF & Stahl, SM Tratamento farmacológico dos sintomas negativos da esquizofrenia: oportunidade terapêutica ou beco sem saída? Acta Psychiatr Scand 115, 93-100, doi:10.1111/j.1600-0447.2007.00992.x (2007).

13 Olfson, M., Gerhard, T., Huang, C., Crystal, S. & Stroup, TS Mortalidade prematura entre adultos com esquizofrenia nos Estados Unidos. Psiquiatria JAMA 72, 1172-1181, doi:10.1001/jamapsychiatry.2015.1737 (2015).