ברנדון סקוט פרוט, MD, PhD

קשר בין סכיזופרניה לחילוף חומרים אנרגטי שונה

אנשים רבים מכירים את העובדה שחלק מהתרופות האנטי-פסיכוטיות המשמשות לטיפול בסכיזופרניה כמו אולנזפין עלולות לגרום לעלייה במשקל, להפרעות בוויסות הגלוקוז ועלולות להוביל לסוכרת.1. עם זאת, מה שפחות ידוע הוא שסכיזופרניה עצמה קשורה למעשה לשינויים דומים2. למעשה, מחקרים מרובים מצאו עלייה ברמת הגלוקוז בדם ובתנגודת לאינסולין, סימני היכר של טרום סוכרת/סוכרת, אפילו בחולי סכיזופרניה בפרק ראשון ללא שימוש קודם בתרופות אנטי פסיכוטיות.3. בעוד שמשמעות הקשר הזה שנויה במחלוקת, ישנן עדויות המצביעות על כך ששיבושים אלה עשויים למלא תפקיד אטיולוגי בסכיזופרניה והתפתחותה4.

חשיבות חילוף החומרים באנרגיה לתפקוד המוח

אז איך שיבושים במטבוליזם האנרגיה רלוונטיים לתפקוד המוח? ובכן, מסתבר שהמוח צורך הרבה אנרגיה. למעשה, בעוד שהוא מהווה רק 2% ממשקל הגוף, המוח צורך כ-20% של צריכת אנרגיה5. למרות זאת, יש לו מעט מאוד יכולת לאגור אנרגיה, ולכן הוא פגיע מאוד אפילו לשינויים קלים באספקת האנרגיה5. רוב האנרגיה הנצרכת במוח הולכת לשמירה על סינפסות5, הקשרים בין נוירונים המאפשרים להם לתקשר. חשוב לציין, תפקוד לקוי של סינפסות מעורב מאוד בסכיזופרניה6.

שינויים בחילוף החומרים באנרגיה במוח בסכיזופרניה

בסכיזופרניה, נראה שיש שינוי באופן שבו המוח מנצל אנרגיה תוך הסתמכות מוגברת על תהליך להפקת אנרגיה מגלוקוז שהוא הרבה פחות יעיל ומייצר הרבה פחות אנרגיה בסך הכל.7. יתר על כן, תהליך זה מוביל להצטברות של לקטט (AKA חומצה לקטית), אשר גורמת לחומציות רקמות מוגברת. ואכן, מספר מחקרים הראו עדויות לעלייה בחומציות במוחם של חולי סכיזופרניה7,8. לפיכך, בנוסף לייצור אנרגיה פחות יעיל, אשר משפיע ישירות על יכולתו של המוח לשמור על סינפסות, שינויים בחילוף החומרים של אנרגיה במוח הקשורים לסכיזופרניה מלחיצים עוד יותר את המוח באמצעות חומציות מוגברת.

סכיזופרניה משתנה במטבוליזם אנרגטי המוח כיעד טיפול פוטנציאלי

קבוצה אחת שבדקה את הנושא הזה זיהתה תחילה שינויים באנרגיה במוח הקשורים לסכיזופרניה, ולאחר מכן ניסתה לזהות תרופות שיכולות להפוך את השינויים הללו. אחת מקבוצות התרופות המבטיחות ביותר שהם זיהו כולל פיוגליטזון, שהיא תרופה מאושרת ה-FDA המגבירה את רגישות הגוף לאינסולין ומהווה טיפול נפוץ בסוכרת מסוג II.9. מאחר שכאמור לעיל תנגודת לאינסולין קשורה לעיתים קרובות לסכיזופרניה, השימוש בתרופות במעמד זה עשוי להועיל במיוחד לאנשים עם סכיזופרניה. קבוצה זו טיפלה אז במודל עכבר של סכיזופרניה עם פיוגליטזון ומצאה שהוא משפר את הזיכרון9.

יש לציין, פיוגליטזון נחקר גם כטיפול נוסף לתרופות אנטי-פסיכוטיות מסורתיות בסכיזופרניה בשני ניסויים קליניים למרות ששניהם היו מחקרים קטנים יחסית10,11. בנוסף לשיפורים במדדים של חילוף החומרים האנרגטי (למשל ירידה בגלוקוז, שיפור ברגישות לאינסולין ושיפור בפרופילי שומנים), חולי סכיזופרניה שקיבלו פיוגליטזון היו גם שיפורים בציוני סימפטומים דיכאוניים ושליליים.10,11. בעוד שלעתים קרובות ישנה התמקדות בטיפול בסימפטומים החיוביים של סכיזופרניה, הכוללים אשליות והזיות, הסימפטומים הדיכאוניים והשליליים של סכיזופרניה, הכוללים דברים כמו נסיגה חברתית, ירידה במוטיבציה, ירידה בדיבור וירידה ביכולת לחוות הנאה, הם לרוב. התסמינים המחלישים ביותר והפחות מגיבים לתרופות אנטי פסיכוטיות מסורתיות12. לפיכך, שיפור בתסמינים הללו הוא ממצא חשוב באמת.

כיוונים עתידיים

בעוד שהמחקרים הקליניים של פיוגליטזון מבטיחים, כאמור לעיל, הם קטנים יחסית ויש לשכפל אותם בדגימות מחקר גדולות יותר. ובכל זאת, הם מציעים הצצה ומדגים את החשיבות של התמקדות בשינויים במטבוליזם של אנרגיית המוח בטיפול בסכיזופרניה. ראשית, זה עשוי להוות דרך יעילה לשיפור תסמינים שליליים ודיכאוניים של סכיזופרניה. יתר על כן, זה עשוי גם לשפר שינויים מטבוליים רחבים כגון עלייה ברמת הגלוקוז וירידה ברגישות לאינסולין הקשורה לא רק לסכיזופרניה אלא גם לרבים מהתרופות האנטי-פסיכוטיות שהם עמודי התווך הנוכחיים של הטיפול. זה חשוב להפליא מכיוון ששינויים מטבוליים אלו תורמים ככל הנראה לשיעור המוגבר מאוד של מוות בטרם עת אצל אנשים עם סכיזופרניה13. לפיכך, למחקרים מתמשכים המכוונים להיפוך שינויים מטבוליים בסכיזופרניה יש פוטנציאל גדול לא רק לשיפור הטיפול במחלה זו אלא גם להפחתת התמותה המוקדמת הקשורה בה.

ברנדון סקוט פרוט, MD, PhD
עוזר מרצה
המחלקה לפסיכיאטריה ונוירוביולוגיה התנהגותית
אוניברסיטת אלבמה בביה"ס לרפואה של ברמינגהאם היירסינק

הפניות

1 פילינגר, ט. et al. השפעות השוואתיות של 18 תרופות אנטי פסיכוטיות על תפקוד מטבולי בחולים עם סכיזופרניה, מנבאים של חוסר ויסות מטבולי וקשר עם פסיכופתולוגיה: סקירה שיטתית ומטה-אנליזה ברשת. Lancet Psychiatry 7, 64-77, doi:10.1016/S2215-0366(19)30416-X (2020).

2 מיטשל, איי ג'יי et al. שכיחות של תסמונת מטבולית וחריגות מטבוליות בסכיזופרניה והפרעות נלוות - סקירה שיטתית ומטה-אנליזה. סכיזופר בול 39, 306-318, doi:10.1093/schbul/sbr148 (2013).

3 פילינגר, ט. et al. הומאוסטזיס לקוי של גלוקוז בסכיזופרניה של פרק ראשון: סקירה שיטתית ומטה-אנליזה. JAMA פסיכיאטריה 74, 261-269, doi:10.1001/jamapsychiatry.2016.3803 (2017).

4 לי, ז. et al. תכונות הקשורות לגלוקוז ולאינסולין, סוכרת מסוג 2 וסיכון לסכיזופרניה: מחקר רנדומיזציה מנדלית. EBioMedicine 34, 182-188, doi:10.1016/j.ebiom.2018.07.037 (2018).

5 Pulido, C. & Ryan, TA בריכות שלפוחיות סינפטיות הן נטל מטבולי נח סמוי עיקרי של מסופי עצבים. Sci Adv 7, eabi9027, doi:10.1126/sciadv.abi9027 (2021).

6 Trubetskoy, V. et al. מיפוי לוקוסים גנומיים משלבים גנים וביולוגיה סינפטית בסכיזופרניה. טֶבַע 604, 502-508, doi:10.1038/s41586-022-04434-5 (2022).

7 Pruett, BS & Meador-Woodruff, JH עדויות לשינוי חילוף החומרים באנרגיה, עלייה בלקטט וירידה ב-pH במוח סכיזופרניה: סקירה ממוקדת ומטה-אנליזה של מחקרים של נתיחה שלאחר המוות ומחקרי תהודה מגנטית. Schizophres 223, 29-42, doi:10.1016/j.schres.2020.09.003 (2020).

8 הגיהרה, ה. et al. ירידה ב-pH במוח כאנדופנוטיפ משותף של הפרעות פסיכיאטריות. נוירופסיכופרמקולוגיה 43, 459-468, doi:10.1038/npp.2017.167 (2018).

9 סאליבן, CR et al. ניתוחי קישוריות של שינויים ביו-אנרגטיים בסכיזופרניה: זיהוי של טיפולים חדשים. מול נוירוביול 56, 4492-4517, doi:10.1007/s12035-018-1390-4 (2019).

10 סמית', RC et al. השפעות של פיוגליטזון על הפרעות מטבוליות, פסיכופתולוגיה ותפקוד קוגניטיבי בחולים סכיזופרניים שטופלו בתרופות אנטי פסיכוטיות: מחקר אקראי כפול סמיות. Schizophres 143, 18-24, doi:10.1016/j.schres.2012.10.023 (2013).

11 אירנפור, נ. et al. ההשפעות של טיפול אדג'ובנטי בפיוגליטזון על תסמינים שליליים של חולים עם סכיזופרניה כרונית: ניסוי כפול סמיות ומבוקר פלצבו. Hum Psychopharmacol 31, 103-112, doi:10.1002/hup.2517 (2016).

12 Buckley, PF & Stahl, SM טיפול תרופתי בסימפטומים שליליים של סכיזופרניה: הזדמנות טיפולית או ללא מוצא? Acta Psychiatr Scand 115, 93-100, doi:10.1111/j.1600-0447.2007.00992.x (2007).

13 Olfson, M., Gerhard, T., Huang, C., Crystal, S. & Stroup, TS תמותה מוקדמת בקרב מבוגרים עם סכיזופרניה בארצות הברית. JAMA פסיכיאטריה 72, 1172-1181, doi:10.1001/jamapsychiatry.2015.1737 (2015).