Dr. Steve Paul, CEO e Presidente do Conselho da Karuna Therapeutics

Nosso caminho para buscar um tratamento diferenciado e novo para a esquizofrenia

Por mais de 40 anos, dediquei minha vida profissional ao avanço da ciência relacionada às causas e tratamento de doenças mentais graves. Através de inúmeras funções na academia e na indústria biofarmacêutica, meu objetivo permaneceu o mesmo e continua agora na Karuna: transformar a maneira como as condições psiquiátricas graves são tratadas. Na Karuna, uma empresa biofarmacêutica de estágio clínico, estamos aplicando nosso amplo conhecimento de descoberta e desenvolvimento de medicamentos com o objetivo de fornecer medicamentos transformadores para pessoas que vivem com condições neuropsiquiátricas, começando com nosso principal candidato a produto, KarXT.

Posso atestar em primeira mão que uma das atividades mais desafiadoras da indústria biofarmacêutica até hoje tem sido o desenvolvimento bem-sucedido de medicamentos altamente eficazes, seguros e toleráveis para condições psiquiátricas e neurológicas comuns. O caminho para o desenvolvimento de tratamentos que possam reduzir os sintomas incapacitantes dessas condições sem produzir efeitos colaterais onerosos tem sido muito desafiador.

Medicamentos antipsicóticos têm sido historicamente o tratamento mais comumente prescrito para adultos com esquizofrenia, começando com a primeira geração ou “antipsicóticos típicos” introduzidos na década de 1950. Sua descoberta e desenvolvimento, na época, foram considerados um avanço no tratamento da esquizofrenia, permitindo que os pacientes fossem tratados e manejados em ambiente ambulatorial. Sabe-se agora que esses tratamentos de primeira geração visam principalmente a dopamina pós-sináptica 2 (D2), que é um tipo de receptor que também controla os movimentos motores normais. Embora essas drogas claramente melhorem os sintomas da psicose, como alucinações e delírios, muitos pacientes que tomam essas drogas experimentam efeitos colaterais pesados que tornam esses medicamentos difíceis de tolerar por alguns. A segunda geração, ou “antipsicóticos atípicos”, surgiu no final da década de 1980, começando com o redesenvolvimento inovador da clozapina. Antipsicóticos atípicos, que também visam D2 Receptores de dopamina, bem como vários outros receptores de neurotransmissores, geralmente exibem efeitos colaterais de sintomas motores menos graves do que antipsicóticos de primeira geração, embora outros efeitos adversos, como ganho de peso e alterações metabólicas associadas, incluindo diabetes, pressão alta e colesterol elevado, tornaram-se mais comumente associados a esses novos agentes.

Além disso, embora as terapias antipsicóticas atuais possam ser eficazes no controle de sintomas positivos, como alucinações, delírios e dificuldade em organizar e expressar pensamentos, elas não tratam os outros principais domínios de sintomas da esquizofrenia, como sintomas negativos persistentes (por exemplo, dificuldade em aproveitar a vida e isolamento social) ou dificuldades cognitivas (por exemplo, déficits de memória, concentração e funções executivas).

Hoje, na Karuna, estamos desenvolvendo um novo medicamento com potencial para tratar a esquizofrenia e outras condições em que os sintomas de psicose são proeminentes e incapacitantes. Nosso potencial novo tratamento KarXT (xanomelina + tróspio) nasceu de uma paixão colaborativa em buscar medicamentos transformadores para atender às necessidades dos pacientes. Mais de uma década depois que minha equipe e eu na Eli Lilly descobrimos por acaso as propriedades antipsicóticas da xanomelina, meu colega Andrew Miller, cofundador e diretor de operações da Karuna, estava determinado a encontrar uma maneira de aproveitar os benefícios terapêuticos da xanomelina. Ele avaliou mais de 7.000 combinações possíveis de outros agentes terapêuticos para encontrar uma combinação otimizada com potencial para aumentar significativamente a tolerabilidade da xanomelina sem reduzir suas propriedades antipsicóticas. A partir daí, surgiu a ideia do KarXT.

A Xanomelina, o ingrediente terapêutico ativo do KarXT, funciona visando um receptor cerebral chamado “receptor muscarínico”. Subtipos desse receptor muscarínico são expressos em regiões cerebrais implicadas na fisiopatologia da esquizofrenia, sugerindo que o direcionamento desses receptores media a atividade antipsicótica da xanomelina. Trospium é um medicamento aprovado nos Estados Unidos e na Europa para o tratamento da bexiga hiperativa que bloqueia todos os cinco subtipos de receptores muscarínicos, mas apenas no corpo, não no cérebro. Juntos, xanomelina e tróspio, ou KarXT, são projetados para manter a eficácia da xanomelina enquanto reduzem seus efeitos colaterais por meio do uso de tróspio. O KarXT ativa preferencialmente os receptores muscarínicos no cérebro, mas, ao contrário de todos os antipsicóticos atuais, não bloqueia diretamente os receptores de dopamina e/ou serotonina. Este novo mecanismo de ação do KarXT pode resultar em um tratamento para psicose sem a carga de efeitos colaterais frequentemente associada ao bloqueio direto dos receptores de dopamina. Se for aprovado pelo FDA, o KarXT, com seu novo mecanismo de ação antipsicótico, tem o potencial de inaugurar um novo paradigma de tratamento para a esquizofrenia.

Em um estudo de Fase 2 recentemente concluído, o KarXT demonstrou melhora nos sintomas positivos e negativos da esquizofrenia, bem como tendências de melhora na cognição em uma análise exploratória. Os eventos adversos mais comuns do KarXT relatados neste estudo incluíram constipação, náusea, boca seca, dispepsia e vômitos, e todos foram de gravidade leve a moderada. Dados preliminares sugerem que o KarXT não está associado a efeitos colaterais problemáticos comuns que podem resultar do uso de medicamentos antipsicóticos atuais (por exemplo, ganho de peso, tremores, contrações musculares, sonolência, alterações metabólicas, sonolência). Os resultados deste estudo foram publicados recentemente na revista O novo jornal inglês de medicina (Agonista do Receptor Colinérgico Muscarínico e Antagonista Periférico para Esquizofrenia).

Atualmente, o KarXT está sendo avaliado em ensaios de Fase 3 para o tratamento da esquizofrenia. Mais informações sobre esses ensaios estão disponíveis em clinictrials.gov.

Nosso trabalho na Karuna começou com a missão de criar e fornecer medicamentos transformadores para pessoas que vivem com condições psiquiátricas e neurológicas, e continua sendo por isso que nos inspiramos a cada dia para seguir em frente. Acreditamos que a exploração de novas opções terapêuticas com modos de trabalho ou mecanismos de ação diferenciados pode permitir que mais pessoas vivendo com esquizofrenia e outras condições psiquiátricas e neurológicas encontrem um tratamento eficaz e seguro que aborde não apenas os sintomas positivos, mas potencialmente também os sintomas negativos e cognitivos da esquizofrenia. Embora o processo de desenvolvimento leve algum tempo, nossa terapia experimental, KarXT, é uma opção de tratamento em potencial no horizonte.