乔纳森迈耶，医学博士
加利福尼亚大学圣迭戈分校精神病学志愿临床教授兼 CURESZ 董事会成员

 

十多年来，商业公司一直向精神科医生提供药物基因组学检测，并承诺这些结果将有助于药物的选择或剂量确定。虽然个性化医学的概念极具吸引力，并且代表了许多领域研究的前沿，但其在精神科临床实践中的适用性和价值仍然是一个激烈争论的主题。正如以下将要讨论的，检测的问题不仅在于报告了什么，还在于临床医生在解释检测结果的意义以及将其应用于造福患者护理时所遇到的困难。.

这场辩论的核心在于这样一个事实：各种指南和商业报告对临床医生的建议存在巨大差异，甚至对于诸如处方药与影响药物动力学（即药物清除率）的基因变异之间相互作用的重要性等基本信息也是如此。一篇题为2022年的评论文章 药物基因组学在精神病学中的临床应用：未来尚未到来 在著名期刊 欧洲神经精神药理学 感叹道：“将与药代动力学机制相关的候选基因（例如 CYP2C19、CYP2D6、CYP2C9）转化为临床实践的挑战，还可以从以下事实中得到证明：关于特定药物-基因对（包括精神病学相关的 33 个基因对）使用药物基因组学信息的各种指南表现出巨大的差异，甚至对同一药物的建议也部分存在矛盾，且缺乏临床服务的广泛采纳。”1 这种商业检测之间缺乏一致性的现象已经持续了五年多。,2 2018年的综述和专家共识文件得出的结论是，现有数据并未证实此类检测的价值。.3,4

近期发表的论文确实认识到了识别与药物清除较慢相关的基因变异（这会导致更高比率的不良反应）的潜在益处 对于给定的剂量) 或更快的药物清除（导致缺乏有效的药物浓度），但临床医生可能并未充分意识到使用这些信息的注意事项。商业检测报告了 6 种或更多细胞色素 P450 酶（CYP 450）的信息，然而，一项针对常用抗精神病药和抗抑郁药的 2021 年综合综述指出，证据、指南和产品说明书仅支持对其中 2 个基因（CYP2D6、CYP2C19）进行检测。.5 此外，一项针对重度抑郁症患者的2019年研究发现，基因检测并未显著提高症状缓解的平均程度，但确实提高了被评为有反应者的比例。.6 从现有文献得出的结论是，检测可以提醒临床医生注意某些情况下，在给定剂量下药物浓度可能低于预期，从而对药物清除较快的患者采用更高剂量——前提是该药物是由上述两种CYP基因中的一种代谢的； 然而，一旦达到治疗药物浓度，这不会影响药物发挥最大疗效的能力。.

虽然人们可以正确地得出结论，类似的原则也适用于抗精神病药物，即某些基因变异会导致药物浓度过高或过低的风险，但由于几个原因，情况可能会稍微复杂一些：

1) 临床医生可能过于关注基因检测结果，以至于忽视了其他合并处方药物可能产生的相互作用——这些相互作用可能会减缓或加速抗精神病药物的清除。精神分裂症患者通常需要遵循复杂的用药方案；;

2) 个体可能存在多种CYP酶的变异，这使得难以确定其对药物清除率的净影响；;

3) 许多慢性疾病，尤其是精神分裂症等严重精神疾病，其固有特征之一就是患者对口服药物治疗的依从性较差。基因检测无法帮助临床医生确定患者为何对看似有效的抗精神病药物剂量反应不佳——只有血浆药物浓度才能提供这一答案；;7

4) 某些营养补充剂以及吸烟（例如将烟叶点燃吸食，而非电子烟）可能会使患者接触到某些化学物质，从而影响抗精神病药物的清除率；以及

5) 目前尚无任何基因检测或影像学检查能够预测患者对抗精神病药物的总体反应，也无法预测对特定药物的反应。.

多种问题的交织或许可以解释为什么没有研究发现使用商业基因检测能显著改善精神分裂症患者的预后，但这确实解释了为什么人们重新对直接测量抗精神病药物浓度产生了兴趣，以便准确量化不依从性、基因变异、其他药物、补充剂和吸烟等独立因素的总和效应，是如何影响特定药物的清除率以及患者是否按处方服药的。.8,9

氯氮平是基因检测应用所受局限性的一个重要例证。 氯氮平是唯一对难治性精神分裂症患者有效的药物，但其代谢过程较为复杂，一项研究显示，CYP 1A2、2C19、3A4、2C9 和 2D6 的平均贡献率分别为 30%、 24%、22%、12%和6%。.10 CYP1A2 对吸烟的影响非常敏感，吸烟者通常需要比非吸烟者高出 50% 的剂量才能达到相同的氯氮平血药浓度。.11 只有在临床医师开具氯氮平血药浓度检测的情况下，才能观察到这种效应的大小。重要的是，鉴于其中许多CYP酶存在人群变异，且很大一部分精神分裂症患者确实吸烟，近期的建议重点在于根据患者的血统和吸烟习惯来量身定制氯氮平的早期给药剂量，以避免在治疗初期出现不必要的高血药浓度，随后通过检测血药浓度来确定所有这些因素的综合效应。 针对该患者. 使情况更加复杂的是，氯氮平有一种活性代谢物——去甲氯氮平，其83%的清除率并不依赖于CYP，而是依赖于一种名为P-糖蛋白（PGP）的肾脏药物转运体。.12,13 毫不奇怪，PGP的表达和功能与CYPs一样，都表现出种群间的变异，,14 这种变异性代表了去甲基氯氮平清除率的一个方面，而许多商业基因检测并未涵盖这一方面。.15-17

精神科药物基因组学 (PGx) 检测存在的问题可以由 2023 年的一篇综述很好地总结，该综述得出结论：“临床医生在将检测结果应用于药物临床决策方面的差异很大，许多人对于多大程度上依赖这些结果感到不确定，并且对哪些患者会从 PGx 中受益的看法也各不相同。”18  人们寄希望于，未来基因检测将显著提高抗精神病药物治疗的准确性，并改善患者的预后。遗憾的是，那个未来尚未到来。.

利益冲突： 梅耶尔博士报告称，在过去24个月内，他从以下公司获得了演讲或咨询费：艾伯维（AbbVie）、阿尔克梅斯（Alkermes）、BioXcel、ITCI、卡鲁纳（Karuna）、纽罗克林（Neurocrine）、诺文（Noven）、大冢制药美国公司（Otsuka-USA）、住友制药（Sumitomo Pharma，原Sunovion）以及梯瓦（Teva）。.

参考

  1. Baune BT. 精神医学中药物基因组学的临床应用：未来尚未到来。Eur Neuropsychopharmacol 2022;58:4-6.
  2. Bousman CA, Dunlop BW. 商业化药理遗传学决策支持工具在基因型、表型及用药建议方面的一致性。《药理遗传学杂志》2018;18:613-22.
  3. Nurnberger JI, Jr. 等。精神科医生应了解哪些遗传学知识？国际精神病遗传学学会住院医师教育委员会的综述与建议。《临床精神病学杂志》2018;80。.
  4. Zeier Z 等。抗抑郁药处方中药物基因组学决策支持工具的临床应用。《美国精神病学杂志》2018;175:873-86。.
  5. Bousman CA 等. 精神病学中药物基因组学检测的综述与共识。《药理精神病学》2021;54:5-17.
  6. Greden JF, 等。药物基因组学对GUIDED试验中重度抑郁症患者临床结局的影响：一项大型、患者和评估者盲法、随机、对照研究。J Psychiatr Res 2019;111:59-67。.
  7. 阮CJ等。探讨氯氮平C/D比值偏低、氯氮平-去甲氯氮平比值倒置及无法检测到的药物浓度作为氯氮平患者未遵医嘱治疗的指标：文献综述及来自3项研究的17例患者病例系列。 《精神分裂症研究》2023:doi: 10.1016/j.schres.2023.07.002. 网络首发.
  8. Schoretsanitis G, et al. 优化临床实践中抗精神病药物治疗的血药浓度：美国临床精神药理学学会（ASCP）与神经精神药理学与药物精神病学研究工作组（AGNP）治疗药物监测（TDM）工作组的联合共识声明。J Clin Psychiatry 2020;81:doi: 10.4088/JCP.19cs13169.
  9. Meyer JM, Stahl SM. 《抗精神病药物血浆浓度的临床应用——斯塔尔手册》。纽约州纽约市：剑桥大学出版社；2021年。.
  10. Olesen OV, Linnet K. 五种人类细胞色素P450同工酶对低浓度和高浓度下氯氮平体外N-去甲基化的贡献。《临床药理学杂志》2001;41:823-32.
  11. Rostami-Hodjegan A 等。剂量、吸烟、年龄、性别和代谢活性对血浆氯氮平浓度的影响：一种用于辅助氯氮平剂量调整及评估个体患者依从性的预测模型和预测图。 《临床精神药理学杂志》2004;24:70-8.
  12. Loi CM 等。哪些代谢物会进入血液循环？《药物代谢与排泄》2013;41:933-51。.
  13. Schoretsanitis G, et al. A comprehensive review of the clinical utility of and a combined analysis of the clozapine/norclozapine ratio in therapeutic drug monitoring for adult patients. Expert Rev Clin Pharmacol 2019;12:603-21.
  14. Fromm MF. MDR1多态性对人类P-糖蛋白表达和功能的影响。《药物递送进展》2002;54:1295-310.
  15. Boulton DW 等。非典型和传统抗精神病药物对P-糖蛋白的体外亲和力。《生命科学》2002;71:163-9。.
  16. Consoli G, et al. ABCB1 polymorphisms are associated with clozapine plasma levels in psychotic patients. Pharmacogenomics 2009;10:1267-76.
  17. Schmitt U, et al. 非典型抗精神病药物对体外P-糖蛋白外排的抑制在体内能很好地通过药效学变化反映出来，但通过药代动力学变化反映则较少。Pharmacol Biochem Behav 2012;102:312-20.
  18. Vest BM, 等. 临床医师利用药物基因组学检测指导抗抑郁药处方：定性访谈结果. Psychiatr Serv 2023:doi: 10.1176/appi.ps.20220537. 网络首发.