ד"ר סטיב פול, מנכ"ל ויו"ר מועצת המנהלים של Karuna Therapeutics

הדרך שלנו לחיפוש אחר טיפול מובחן וחדש בסכיזופרניה

במשך יותר מ-40 שנה, הקדשתי את חיי המקצועיים לקידום המדע הקשור לגורמים ולטיפול במחלות נפש קשות. באמצעות תפקידים רבים באקדמיה וברחבי תעשיית הביו-פרמצבטיקה, המטרה שלי נשארה זהה, וממשיכה כעת ב-Karuna: לשנות את אופן הטיפול במצבים פסיכיאטריים חמורים. ב-Karuna, חברת ביו-פרמצבטיקה בשלבים קליניים, אנו מיישמים את הידע הנרחב שלנו בגילוי ופיתוח תרופות במטרה לספק תרופות טרנספורמטיביות לאנשים החיים עם מצבים נוירו-פסיכיאטריים, החל מהמועמד המוביל שלנו למוצר, KarXT.

אני יכול להעיד ממקור ראשון שאחד העיסוקים המאתגרים ביותר של תעשיית הביופרמצבטיקה עד כה היה פיתוח מוצלח של תרופות יעילות, בטוחות וסבילות ביותר למצבים פסיכיאטריים ונוירולוגיים נפוצים. הדרך לפיתוח טיפולים שיכולים להפחית את תסמיני ההשבתה של מצבים אלה מבלי לייצר תופעות לוואי מכבידות הייתה מאתגרת מאוד.

תרופות אנטי פסיכוטיות היו באופן היסטורי הטיפול הנפוץ ביותר עבור מבוגרים עם סכיזופרניה, החל מהדור הראשון או "תרופות אנטי פסיכוטיות טיפוסיות" שהוצגו בשנות החמישים. הגילוי והפיתוח שלהם, באותה תקופה, נחשבו לפריצת דרך בטיפול בסכיזופרניה, המאפשרת טיפול וניהול בחולים במסגרת חוץ. טיפולים אלו מהדור הראשון ידועים כיום כמכוונים בעיקר לדופמין פוסט-סינפטי 2 (D2) קולטנים, שהוא סוג של קולטן השולט גם בתנועות מוטוריות רגילות. בעוד שתרופות אלו משפרות בבירור תסמינים של פסיכוזה, כגון הזיות ואשליות, מטופלים רבים הנוטלים תרופות אלו חווים תופעות לוואי מכבידות המקשות על תרופות אלו לסבול. הדור השני, או "תרופות אנטי פסיכוטיות לא טיפוסיות", הופיעו בסוף שנות ה-80, החל עם פריצת הדרך הפיתוח מחדש של קלוזפין. תרופות אנטי פסיכוטיות לא טיפוסיות, המכוונות גם ל-D2 נמצא כי קולטני דופמין, כמו גם מספר קולטנים אחרים של נוירוטרנסמיטורים, מציגים בדרך כלל תופעות לוואי פחות חמורות של סימפטומים מוטוריים מאשר תרופות אנטי-פסיכוטיות מהדור הראשון, אם כי תופעות לוואי אחרות, כגון עלייה במשקל ושינויים מטבוליים נלווים, כולל סוכרת, לחץ דם גבוה. ועלייה בכולסטרול, נעשו קשורות יותר לגורמים חדשים יותר אלה.

יתרה מכך, בעוד שטיפולים אנטי-פסיכוטיים קיימים יכולים להיות יעילים בניהול תסמינים חיוביים, כגון הזיות, אשליות וקושי בארגון והבעת מחשבות, הם אינם מטפלים בתחומי הסימפטומים העיקריים האחרים של סכיזופרניה, כגון תסמינים שליליים מתמשכים (למשל, קושי ליהנות מהחיים). ובידוד חברתי) או קשיים קוגניטיביים (למשל, ליקויים בזיכרון, ריכוז ותפקודים ביצועיים).

היום ב-Karuna, אנו מקדמים תרופה חדשה בעלת פוטנציאל לטפל בסכיזופרניה ובמצבים אחרים שבהם תסמיני פסיכוזה בולטים ומשביתים. הטיפול החדש והפוטנציאלי שלנו KarXT (קסנומלין + טרוספיום) נולד מתוך תשוקה שיתופית לחפש תרופות טרנספורמטיביות כדי לענות על צרכי המטופל. למעלה מעשור לאחר שהצוות שלי ואני ב-Eli Lilly גילינו ברצינות את התכונות האנטי-פסיכוטיות של קסנומלין, עמיתי אנדרו מילר, מייסד שותף ומנהל התפעול של קארונה, היה נחוש למצוא דרך לרתום את היתרונות הטיפוליים של קסנומלין. הוא העריך יותר מ-7,000 שילובים אפשריים של תרופות אחרות כדי למצוא שילוב אופטימלי שיש לו פוטנציאל לשפר באופן ניכר את הסבילות של xanomeline מבלי להפחית את התכונות האנטי-פסיכוטיות שלו. משם נוצר הרעיון ל-KarXT.

Xanomeline, המרכיב הטיפולי הפעיל ב-KarXT, פועל על ידי מיקוד לקולטן במוח הנקרא "קולטן המוסקריני". תת-סוגים של קולטן מוסקריני זה באים לידי ביטוי באזורי מוח המעורבים בפתופיזיולוגיה של סכיזופרניה, מה שמצביע על כך שהמיקוד לקולטנים הללו מתווך את הפעילות האנטי-פסיכוטית של קסנומלין. טרוספיום היא תרופה שאושרה בארצות הברית ובאירופה לטיפול בפעילות יתר של שלפוחית השתן החוסמת את כל חמשת תתי הסוגים של קולטנים מוסקריניים אך רק בגוף, לא במוח. ביחד, קסנומלין וטרוספיום, או KarXT, מיועדים לשמור על היעילות של קסנומלין תוך הפחתת תופעות הלוואי שלו באמצעות שימוש בטרוספיום. KarXT מפעיל באופן מועדף קולטנים מוסקריניים במוח, אך בניגוד לכל התרופות האנטי-פסיכוטיות הנוכחיות, אינו חוסם ישירות את קולטני הדופמין ו/או הסרוטונין. מנגנון פעולה חדשני זה של KarXT יכול לגרום לטיפול בפסיכוזה ללא עומס תופעות הלוואי הקשור לרוב בחסימה ישירה של קולטני דופמין. אם הוא יאושר על ידי ה-FDA, ל-KarXT, עם מנגנון הפעולה האנטי פסיכוטי החדש שלה, יש פוטנציאל להוביל פרדיגמה טיפולית חדשה לסכיזופרניה.

בניסוי שלב 2 שהסתיים לאחרונה, הדגימה KarXT שיפור הן בתסמינים החיוביים והן בתסמינים השליליים של סכיזופרניה, כמו גם מגמות לקראת שיפור בקוגניציה בניתוח חקרני. תופעות הלוואי השכיחות ביותר של KarXT שדווחו בניסוי זה כללו עצירות, בחילות, יובש בפה, דיספפסיה והקאות, וכולם היו קלים עד בינוניים בחומרתם. נתונים ראשוניים מצביעים על כך ש-KarXT אינו קשור לתופעות לוואי בעייתיות שכיחות שעלולות לנבוע מנטילת תרופות אנטי-פסיכוטיות נוכחיות (למשל, עלייה במשקל, רעידות, התכווצויות שרירים, ישנוניות, שינויים מטבוליים, ישנוניות). תוצאות ממחקר זה פורסמו לאחרונה ב- in כתב העת לרפואה של ניו אינגלנד (אגוניסט קולינרי מוסקריני ואנטגוניסט היקפי לסכיזופרניה).

נכון לעכשיו, KarXT מוערך בניסויים שלב 3 לטיפול בסכיזופרניה. מידע נוסף על ניסויים אלה זמין ב- clinicaltrials.gov.

העבודה שלנו ב-Karuna התחילה במשימה ליצור ולספק תרופות טרנספורמטיביות עבור אנשים החיים עם מצבים פסיכיאטריים ונוירולוגיים, וזו ממשיכה להיות הסיבה שאנו מקבלים השראה בכל יום לדחוף קדימה. האמונה שלנו היא שבחינת אפשרויות טיפוליות חדשות עם דרכי עבודה מובחנות, או מנגנוני פעולה, יכולה לאפשר ליותר אנשים החיים עם סכיזופרניה ומצבים פסיכיאטריים ונוירולוגיים אחרים למצוא טיפול יעיל ובטוח שיתייחס לא רק לסימפטומים החיוביים, אלא גם התסמינים השליליים והקוגניטיביים, של סכיזופרניה. בעוד שתהליך הפיתוח ייקח זמן מה, הטיפול החקירתי שלנו, KarXT, הוא אפשרות טיפול פוטנציאלית אחת באופק.