Elizabeth Beam，医学博士，哲学博士（如图）
和医学博士 Jacob Ballon
斯坦福大学精神病学与行为科学系

精神分裂症药物发现的十年：TAAR1 和毒蕈碱激动剂

就在十多年前，几家大型制药公司决定放弃精神分裂症药物的研发。这一举动令患者和研究人员都感到沮丧，因为他们曾多次听到过这样的承诺：用更少的副作用控制更多的症状。那么，大型制药公司为什么要离开呢？一项大规模试验的数据显示，"典型 "抗精神病药物是在 20 世纪 50 年代偶然发现的，而 "非典型 "抗精神病药物是在 20 世纪 90 年代经过多年的研究和试验后发布的。结果证实，"非典型 "药物几乎没有任何改善。对精神分裂症药物的投资耗资巨大，但却没有得到回报--也就是说，还没有。

现在回想起来，前两类抗精神病药物具有相似的疗效并不太令人惊讶。它们都通过阻断多巴胺受体发挥作用。制药公司似乎把多巴胺作为治疗精神分裂症的靶点，就像他们把血清素作为治疗抑郁症的靶点，把乙酰胆碱作为治疗阿尔茨海默病的靶点一样。每一次对治疗方法的追逐都停滞不前。药物只是减轻了症状，并不意味着它治疗了疾病的潜在病理生理学。试想一下，症状是大脑中的一团火，药物像水一样可以浇灭火焰，但却无法冷却热空气或阻止最初的火星复燃。

然而，在过去的十年中，通过转向一系列新的药物靶点，已经为治疗精神分裂症开辟了几个充满希望的方向。有两类新药根本没有直接的多巴胺活性，而是作用于微量胺和毒蕈碱受体。在早期试验中，这些药物已显示出治疗更广泛症状的潜力，包括数十年来多巴胺受体阻断剂一直无法治疗的阴性症状和认知症状。

微量胺受体 1 (TAAR1) 激动剂。 2020 年初，在大流行病的头条新闻中，传出了一种治疗精神分裂症的新药物疗法的消息。在寻找可减轻动物模型精神分裂症症状的非多巴胺阻断药物的过程中，TAAR1激动剂脱颖而出。在小鼠体内，TAAR1 激动剂还显示它们可以帮助更好地调节血糖水平--可能避免非典型抗精神病药物的主要副作用之一。

乌洛他隆是一种 TAAR1 激动剂，被认为可以通过阻止腹侧被盖区的神经元发射来发挥作用，而腹侧被盖区是多巴胺沿着与精神分裂症有关的通路的起点。虽然这种新药的作用机制仍然有些神秘，但其背后的理念就像是扑灭了点燃症状的火花。除了具有微量胺活性外，乌洛他隆还是神经递质血清素的 5-HT1A 受体激动剂。

在对一项随机对照临床试验的初步结果进行分析时，研究人员发现乌洛他隆在降低 PANSS 总分（衡量精神分裂症症状的一种综合指标）方面的表现优于安慰剂。这种药物还能减轻难以治疗的精神分裂症阴性症状（这是一个初步结果，没有对试验次数进行统计调整，因此我们无法得出肯定的结论）。遗憾的是，随着研究的深入，两项关于乌洛他龙的 III 期试验均承认，与服用安慰剂的患者相比，接受乌洛他龙治疗的患者在 PANSS 方面的反应并没有明显好转。研究人员怀疑，这一发现可能与这些研究中安慰剂的高反应率有关。

另一种 TAAR1 药物，一种名为 ralmitaront 的部分受体激动剂，也在研发中，但处于较早阶段。ralmitaront 的两项 II 期试验分别研究了其治疗阳性症状和阴性症状的疗效，但由于该药物与安慰剂相比并不能显著减轻症状，因此两项试验均提前结束。制药公司是继续开发 TAAR1 药物，还是将这些喜忧参半的结果作为停止开发的迹象，这还是一个未决问题。

毒蕈碱 (M1/M4) 激动剂。 如果您曾经服用过苯海拉明（苯海拉明），并在服用后感觉迷迷糊糊，那么您就会发现，阻断大脑中的乙酰胆碱会对认知产生不良影响。反过来，刺激乙酰胆碱受体的药物能否改善记忆呢？这就是使用介导胆碱能活动的毒蕈碱受体激动剂来治疗精神分裂症认知症状的原理。

由于毒蕈碱受体激动剂可能会在脑外产生不必要的副作用（毒蕈碱受体遍布全身，作用于大多数器官系统），因此一种策略是将毒蕈碱受体激动剂夏诺美林（作用于全身和大脑）与毒蕈碱拮抗剂曲司匹林配对使用，后者由于不能穿过血脑屏障，因此不会在大脑中发挥作用。通过从颈部向下铺设特罗啡篷布，这种组合也有助于确保更多的沙诺美林流入大脑。二者之间的平衡仍在研究之中--常见的副作用包括与胆碱能活性增加有关的副作用（恶心和呕吐）和与抗胆碱能作用有关的副作用（便秘、口干、视力模糊和记忆力减退）。另一种正在研发中的药物依曲霉素主要作用于 5 种毒蕈碱受体（M4）中的一种，有助于将全身副作用的风险降至最低，同时仍能改善精神病症状。

有关正在进行的 TAAR1 和毒蕈碱类药物试验的最新信息，可通过搜索美国国立卫生研究院管理的 clinicaltrials.gov 网站获取。重要的是，我们要保持谨慎乐观的态度，要记住 20 世纪 90 年代非典型抗精神病药物的早期热潮是如何被一项更大规模的直接比较药物的试验结果所抑制的。就目前而言，值得庆贺的是，治疗精神分裂症的新机制和新药研发取得了创新性进展。

参考

Abbott, A. (2010).精神分裂症：药物僵局。 自然 468, 158-159.

Brannan, S. K., Sawchak, S., Miller, A. C., Lieberman, J. A., Paul, S. M., & Breier, A. (2021)。治疗精神分裂症的毒蕈碱胆碱能受体激动剂和外周拮抗剂。 新英格兰医学杂志》、 384, 717-726.

Goodwin, Kate. (2023).罗氏终止第二阶段试验。 生物空间.

Koblan, K. S., Kent, J., Hopkins, S. C., Krystal, J. H., Cheng, H., Goldman, R., & Loebel, A. (2020)。治疗精神分裂症的非 D2 受体结合药物。 新英格兰医学杂志》、 382, 1497-1506.

Lieberman, J. A., Stroub, T. S., McEvoy, J. P., Swartz, M. S., Rosenheck, R. A., Perkins, D. O., Keefe, R. S. E., Davis, S. M., Davis, C. E., Lebowitz, B. D., Severe, J., Hsiao, J. K., & the Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators.(2005).抗精神病药物对慢性精神分裂症患者的疗效。 新英格兰医学杂志》，353(12), 1209-1223.

Pahwa, M., Sleem, A., Elsayed, O. H., Good, M. E., & El-Mallakh, R. S. (2021).过去十年的新型抗精神病药物。 当前精神病学报告》、 23,1-35.

住友制药株式会社和大冢制药株式会社（2023 年）。住友制药和大冢制药宣布评估乌洛他隆治疗精神分裂症的 DIAMOND 1 和 DIAMOND 2 3 期临床研究的初步结果。 住友制药新闻室。