Brandon Scott Pruett，医学博士，博士

精神分裂症与能量代谢改变之间的关联

许多人都知道，一些用于治疗精神分裂症的抗精神病药物（如奥氮平）会导致体重增加、葡萄糖调节紊乱，并可能诱发糖尿病1.然而，鲜为人知的是，精神分裂症本身实际上也与类似的变化有关2.事实上，多项研究发现血糖升高和胰岛素抵抗升高，这是前驱糖尿病/糖尿病的标志，即使在先前很少或没有使用抗精神病药物的首发精神分裂症患者中也是如此3.虽然这种关联的重要性存在争议，但有证据表明，这些破坏实际上可能在精神分裂症及其发展中发挥病因学作用4.

能量代谢对大脑功能的重要性

那么，能量代谢紊乱与大脑功能有何关系？好吧，事实证明大脑消耗了大量的能量。事实上，大脑虽然只占体重的2%，却消耗了大约20%的能量摄入5.尽管如此，它储存能量的能力非常小，因此很容易受到能量输送的微小变化的影响5.大脑消耗的大部分能量用于维持突触5，神经元之间的连接使它们能够进行交流。重要的是，突触功能障碍与精神分裂症密切相关6.

精神分裂症的脑能量代谢变化

在精神分裂症中，大脑利用能量的方式似乎发生了变化，越来越依赖从葡萄糖产生能量的过程，这种过程效率低得多，产生的能量也少得多7.此外，这个过程会导致乳酸（AKA 乳酸）的积累，从而导致组织酸度增加。事实上，许多研究表明精神分裂症患者大脑酸度增加的证据7,8.因此，除了直接影响大脑维持突触能力的低效率能量产生外，与精神分裂症相关的大脑能量代谢变化通过增加酸度进一步对大脑造成压力。

精神分裂症脑能量代谢改变为潜在治疗靶点

一个研究这个问题的小组首先确定了与精神分裂症相关的大脑能量变化，然后试图确定可以逆转这些变化的药物。他们确定的最有希望的一类药物包括吡格列酮，这是一种 FDA 批准的药物，可以增加人体对胰岛素的敏感性，是 II 型糖尿病的常用治疗方法9.由于如上所述胰岛素抵抗通常与精神分裂症有关，因此使用此类药物可能对精神分裂症患者特别有益。然后，该小组用吡格列酮治疗精神分裂症小鼠模型，发现它改善了记忆力9.

值得注意的是，在两项临床试验中，吡格列酮也被研究作为精神分裂症传统抗精神病药物的附加治疗，尽管它们都是相对较小的研究10,11.除了能量代谢指标的改善（例如降低葡萄糖、改善胰岛素敏感性和改善血脂谱）外，接受吡格列酮治疗的精神分裂症患者的抑郁和阴性症状评分也有所改善10,11.虽然通常侧重于治疗精神分裂症的阳性症状，包括妄想和幻觉，但精神分裂症的抑郁和阴性症状，包括社交退缩、动机下降、言语减少和体验快乐的能力下降等，通常都需要治疗。最令人虚弱的症状和对传统抗精神病药物最不敏感的症状12.因此，这些症状的改善是一个非常重要的发现。

未来发展方向

如上所述，虽然吡格列酮的临床研究前景广阔，但规模相对较小，需要在更大的研究样本中进行复制。尽管如此，它们还是让我们一瞥并证明了针对脑能量代谢变化在精神分裂症治疗中的重要性。首先，它可能被证明是改善精神分裂症消极和抑郁症状的有效方法。此外，它还可以改善广泛的代谢变化，例如血糖升高和胰岛素敏感性降低，这不仅与精神分裂症有关，而且与许多作为当前主要治疗手段的抗精神病药物有关。这非常重要，因为这些代谢变化可能导致精神分裂症患者的过早死亡率大大增加13.因此，以逆转精神分裂症代谢变化为目标的持续研究具有巨大的潜力，不仅可以改善这种疾病的治疗，还可以降低其相关的早期死亡率。

Brandon Scott Pruett，医学博士，博士
助理教授
精神病学与行为神经生物学系
阿拉巴马大学伯明翰 Heersink 医学院

参考

1 皮林格，T。 等。 18 种抗精神病药对精神分裂症患者代谢功能的比较影响、代谢失调的预测因素以及与精神病理学的关联：系统回顾和网络荟萃分析。 柳叶刀精神病学 7, 64-77, doi:10.1016/S2215-0366(19)30416-X (2020)。

2 米切尔，AJ 等。 精神分裂症和相关疾病中代谢综合征和代谢异常的患病率——系统评价和荟萃分析。 公牛 39, 306-318, doi:10.1093/schbul/sbr148 (2013)。

3 皮林格，T。 等。 首发精神分裂症患者的葡萄糖稳态受损：系统评价和荟萃分析。 美国医学会精神病学 74, 261-269, doi:10.1001/jamapsychiatry.2016.3803 (2017)。

4 李 Z. 等。 葡萄糖和胰岛素相关性状、2 型糖尿病和精神分裂症的风险：一项孟德尔随机研究。 电子生物医学 34, 182-188, doi:10.1016/j.ebiom.2018.07.037 (2018)。

5 Pulido, C. 和 Ryan, TA 突触小泡池是神经末梢的主要隐性静息代谢负担。 科学进阶 7, eabi9027, doi:10.1126/sciadv.abi9027 (2021)。

6 Trubetskoy, V. 等。 绘制基因组位点涉及精神分裂症中的基因和突触生物学。 自然 604, 502-508, doi:10.1038/s41586-022-04434-5 (2022)。

7 Pruett, BS 和 Meador-Woodruff, JH 精神分裂症大脑中能量代谢改变、乳酸增加和 pH 值降低的证据：对人类尸检和磁共振波谱研究的重点回顾和荟萃分析。 裂叶水库 223, 29-42, doi:10.1016/j.schres.2020.09.003 (2020)。

8 萩原，H. 等。 降低大脑 pH 值作为精神疾病的共同内表型。 神经精神药理学 43, 459-468, doi:10.1038/npp.2017.167 (2018)。

9 沙利文，CR 等。 精神分裂症生物能量变化的连通性分析：新疗法的鉴定。 分子神经生物学 56, 4492-4517, doi:10.1007/s12035-018-1390-4 (2019)。

10 史密斯，RC 等。 吡格列酮对接受抗精神病药物治疗的精神分裂症患者代谢异常、精神病理学和认知功能的影响：一项随机双盲研究。 裂叶水库 143, 18-24, doi:10.1016/j.schres.2012.10.023 (2013)。

11 Iranpour, N. 等。 吡格列酮辅助治疗对慢性精神分裂症患者阴性症状的影响：一项双盲和安慰剂对照试验。 哼哼精神药理学 31, 103-112, doi:10.1002/hup.2517 (2016)。

12 Buckley, PF 和 Stahl, SM 精神分裂症阴性症状的药物治疗：治疗机会还是死胡同？ 精神病学报 115, 93-100, doi:10.1111/j.1600-0447.2007.00992.x (2007)。

13 Olfson, M.、Gerhard, T.、Huang, C.、Crystal, S. 和 Stroup，TS 美国精神分裂症成人的过早死亡。 美国医学会精神病学 72, 1172-1181, doi:10.1001/jamapsychiatry.2015.1737 (2015)。