Steve Paul 博士，Karuna Therapeutics 首席执行官兼董事会主席

我们寻求精神分裂症差异化新疗法的途径

40 多年来，我一直致力于推进与严重精神疾病的病因和治疗相关的科学发展。通过在学术界和整个生物制药行业担任多个角色，我的目标始终如一，并且现在在 Karuna 继续：改变严重精神疾病的治疗方式。在 Karuna ，一家临床阶段的生物制药公司，我们正在运用我们在药物发现和开发方面的广泛知识，目标是为患有神经精神疾病的人提供变革性药物，从我们的主要候选产品 KarXT 开始。

我可以直接证明，迄今为止，生物制药行业最具挑战性的追求之一是成功开发出针对常见精神疾病和神经疾病的高效、安全和耐受性强的药物。开发能够减少这些疾病的致残症状而不产生繁重副作用的治疗方法一直是非常具有挑战性的。

从 1950 年代引入的第一代或“典型抗精神病药物”开始，抗精神病药物历来是成人精神分裂症最常用的处方药。他们的发现和发展在当时被认为是精神分裂症治疗的突破，使患者能够在门诊环境中接受治疗和管理。现在已知这些第一代疗法主要针对突触后多巴胺 2 (D2) 受体，这是一种也控制正常运动的受体。虽然这些药物明显改善了幻觉和妄想等精神病症状，但许多服用这些药物的患者会出现难以忍受的副作用，这使得一些人难以忍受这些药物。第二代或“非典型抗精神病药”出现于 80 年代后期，以氯氮平的突破性再开发开始。非典型抗精神病药，也针对 D2 与第一代抗精神病药相比，多巴胺受体以及许多其他神经递质受体通常表现出较轻的运动症状副作用，尽管存在其他不良反应，例如体重增加和相关的代谢变化，包括糖尿病、高血压和升高的胆固醇，变得更普遍与这些新药有关。

此外，虽然目前的抗精神病药物可以有效控制阳性症状，例如幻觉、妄想以及组织和表达思想困难，但它们不能治疗精神分裂症的其他主要症状，例如持续性阴性症状（例如，难以享受生活和社会孤立）或认知困难（例如，记忆力、注意力和执行功能缺陷）。

今天在 Karuna，我们正在开发一种新药，它有可能治疗精神分裂症和其他精神病症状突出和致残的疾病。我们潜在的新疗法 KarXT（xanomeline + trospium）诞生于寻求变革性药物以满足患者需求的合作热情。在我和 Eli Lilly 的团队偶然发现 xanomeline 的抗精神病特性十多年后，我的同事 Karuna 的联合创始人兼首席运营官 Andrew Miller 决心找到一种方法来利用 xanomeline 的治疗益处。他评估了超过 7,000 种其他疗法的可能组合，以找到一种优化的组合，这种组合有可能显着增强 xanomeline 的耐受性而不降低其抗精神病特性。从那里，创建了 KarXT 的想法。

Xanomeline 是 KarXT 中的活性治疗成分，它通过靶向称为“毒蕈碱受体”的大脑受体起作用。这种毒蕈碱受体的亚型在与精神分裂症病理生理学有关的大脑区域中表达，表明靶向这些受体可介导 xanomeline 的抗精神病活性。 Trospium 是一种在美国和欧洲批准用于治疗膀胱过度活动症的药物，它可以阻断所有五种毒蕈碱受体亚型，但仅限于体内，而不是大脑。 xanomeline 和 trospium 或 KarXT 一起设计用于保持 xanomeline 的功效，同时通过使用 trospium 减少其副作用。 KarXT 优先激活大脑中的毒蕈碱受体，但与目前所有的抗精神病药物不同，它不会直接阻断多巴胺和/或血清素受体。 KarXT 的这种新作用机制可以治疗精神病，而不会产生通常与直接阻断多巴胺受体相关的副作用负担。如果获得 FDA 的批准，KarXT 凭借其新颖的抗精神病作用机制，有可能开创精神分裂症的新治疗范式。

在最近完成的第二阶段试验中，KarXT 在探索性分析中证明了精神分裂症阳性和阴性症状的改善，以及认知改善的趋势。该试验报告的 KarXT 最常见的不良事件包括便秘、恶心、口干、消化不良和呕吐，严重程度均为轻度至中度。初步数据表明，KarXT 与服用当前抗精神病药物可能导致的常见问题副作用（例如，体重增加、震颤、肌肉收缩、嗜睡、代谢变化、嗜睡）无关。这项研究的结果最近发表在 新英格兰医学杂志 （毒蕈碱胆碱能受体激动剂和精神分裂症的外周拮抗剂）。

目前，KarXT 正在接受治疗精神分裂症的 3 期试验评估。有关这些试验的更多信息，请访问 临床试验.gov.

我们在 Karuna 的工作始于为患有精神疾病和神经系统疾病的人创造和提供变革性药物的使命，这仍然是我们每天都受到鼓舞向前推进的原因。我们的信念是，探索具有差异化工作方式或作用机制的新治疗方案，可以使更多患有精神分裂症和其他精神和神经疾病的人找到一种有效且安全的治疗方法，不仅可以解决阳性症状，而且还可能精神分裂症的消极和认知症状。虽然开发过程需要一些时间，但我们的研究疗法 KarXT 是即将出现的一种潜在治疗选择。